Ligandrol (LGD-4033) a tkanka kostna

Ligandrol opracowywano nie tylko jako środek na mięśnie: kości od początku były wśród celów programu SARM firmy Ligand. Później preparat badano u ludzi po złamaniu biodra — jednym z najcięższych następstw osteoporozy. Czy oznacza to, że ligandrol wzmacnia szkielet? Redakcja przeanalizowała, co naprawdę mierzono w badaniach, jak powiązane są mięśnie, upadki i złamania oraz jakie ryzyka dla kości mogą przeważyć hipotetyczną korzyść.

Kość jako cel programu SARM

Firma Ligand zaczęła badać niesteroidowe modulatory receptora androgenowego z myślą o dwóch powiązanych wskazaniach — osteoporozie i utracie masy mięśniowej. Logika była prosta: androgeny stymulują osteoblasty i mięśnie, a doustny środek bez wpływu na prostatę mógłby stać się wygodną alternatywą testosteronu dla osób starszych.

Poprzednik ligandrolu w programie firmy, związek LGD-2226, w badaniach przedklinicznych na szczurach z usuniętymi jądrami wykazywał pozytywne działanie na tkankę kostną, mięśnie i funkcję płciową przy mniejszym wpływie na prostatę (Miner et al., 2007). Wyniki te wspierały koncepcję, że SARM mogą być preparatami „kostno-mięśniowymi”.

Ważne jest zrozumienie kontekstu biologicznego. Kość stale się odnawia: osteoklasty niszczą starą tkankę kostną, osteoblasty budują nową. Androgeny poprzez receptory androgenowe stymulują tworzenie kości i wzrost okostnowy, a estrogeny, w szczególności te, które u mężczyzn powstają z testosteronu, hamują niszczenie. Dla zdrowia szkieletu ważne są oba wpływy.

Ligandrol, jak i inne niesteroidowe SARM, nie przekształca się w estradiol. Dlatego jego potencjalne działanie na kość jest ograniczone do bezpośredniego komponentu androgenowego, podczas gdy estrogenowe „wsparcie” może nawet się obniżać z powodu hamowania własnego testosteronu.

Badanie po złamaniu biodra: co mierzono

Po licencjonowaniu ligandrolu przez firmę Viking Therapeutics pod kodem VK5211 preparat badano u pacjentów w podeszłym wieku, którzy przeszli operację z powodu złamania kości udowej. Takie złamanie to typowe następstwo osteoporozy i upadku, a po nim wiele osób traci zdolność samodzielnego chodzenia.

Ważne jest, że głównym punktem końcowym tego badania fazy II była beztłuszczowa masa ciała, a nie gęstość mineralna kości. W 2017 roku firma poinformowała o osiągnięciu pierwszorzędowego punktu końcowego: beztłuszczowa masa rosła zależnie od dawki w porównaniu z placebo w ciągu 12 tygodni. Informowano również o korzystnych tendencjach w niektórych testach czynnościowych.

Zatem wybór populacji ze złamaniem biodra nie oznacza, że preparat leczył kość. Cel był inny — pomóc odbudować mięśnie po urazie i operacji, aby poprawić mobilność i, być może, zmniejszyć ryzyko powtórnych upadków.

Wcześniejsze badanie Basarii i współautorów (2013) u zdrowych młodych mężczyzn trwało jedynie 21 dni i skupiało się na bezpieczeństwie, farmakokinetyce i składzie ciała. W takim terminie zmian gęstości kości nie da się zmierzyć w zasadzie.

Mięśnie, upadki i złamania

Związek między mięśniami a kośćmi u osób w podeszłym wieku to jedna z przyczyn, dla których SARM w ogóle rozważano jako środki przeciw złamaniom. Większość złamań biodra powstaje wskutek upadku, a ryzyko upadku w dużej mierze zależy od siły mięśni, równowagi i szybkości reakcji.

Zatem teoretycznie preparat zwiększający masę i siłę mięśni mógłby obniżać częstość złamań nawet bez bezpośredniego działania na kość — po prostu poprzez zmniejszenie liczby upadków. Jednak ten łańcuch ma kilka ogniw i każde trzeba udowodnić osobno: przyrost masy ma dać przyrost siły, siła — lepszą funkcję, funkcja — mniej upadków, a mniej upadków — mniej złamań.

Dla ligandrolu udowodniono jedynie pierwsze ogniwo — przyrost beztłuszczowej masy. Danych o zmniejszeniu upadków czy złamań brak. Doświadczenie z ostaryną, która w fazie III nie zdołała jednocześnie wykazać przyrostu masy i poprawy funkcji, świadczy, że kolejne ogniwa wcale nie są gwarantowane.

Dla osób starszych istnieją interwencje o udowodnionym wpływie na ryzyko upadków i złamań: programy ćwiczeń na siłę i równowagę, korekta niedoboru witaminy D według wskazań, leczenie osteoporozy zarejestrowanymi lekami, urządzenie bezpiecznego otoczenia.

Jak udowodnić wpływ na kość i czego brakuje

Aby twierdzić, że preparat jest korzystny dla kości, badacze potrzebują danych na kilku poziomach. Poniżej podano, które z nich są dostępne dla ligandrolu.

Problem nie polega tu na „zmowie firm farmaceutycznych”, lecz na czasie trwania i cenie badań. Gęstość kości zmienia się powoli, dlatego do jej oceny potrzebne są obserwacje trwające co najmniej rok. Do oceny złamań — kilka lat i tysiące uczestników. Program ligandrolu do takich etapów nie doszedł.

Warto uwzględnić i to, jak interpretuje się wskaźniki składu ciała. Densytometria (DXA), którą mierzy się beztłuszczową masę, osobno liczy masę mineralną kości. Jednak krótkoterminowe zmiany beztłuszczowej masy odzwierciedlają głównie mięśnie i wodę, a nie kość.

Zatem twierdzenie „ligandrol wzmacnia kości” nie zostało potwierdzone żadnym badaniem na ludziach. To hipoteza wynikająca z biologii androgenów i danych przedklinicznych dotyczących pokrewnych związków.

Możliwe ryzyka dla szkieletu

Najbardziej uzasadnione potencjalne ryzyko jest pośrednie. W badaniu Basarii już przy dawce 1 mg na dobę obniżały się całkowity i wolny testosteron oraz FSH. Dla mężczyzny oznacza to również obniżenie estradiolu, który powstaje z testosteronu, a właśnie estradiol jest głównym hamulcem resorpcji kostnej.

Podczas przyjmowania bezpośrednie działanie androgenowe ligandrolu może częściowo kompensować ten efekt. Ale po odstawieniu, dopóki własna oś hormonalna się odbudowuje, kość znajduje się w warunkach niskiego poziomu zarówno androgenów, jak i estrogenów. Pojedynczy epizod najprawdopodobniej nie jest krytyczny, jednak wpływu powtarzanych cykli na szkielet przez lata nikt nie badał.

Inne kwestie, które redakcja uważa za ważne:

• Młody wiek.U nastolatków i młodych ludzi, którzy jeszcze budują szczytową masę kostną, jakiekolwiek zaburzenie równowagi hormonalnej jest niepożądane.
• Ścięgna i więzadła.Szybki przyrost siły bez odpowiedniej adaptacji tkanki łącznej teoretycznie zwiększa ryzyko urazów; dla SARM nie zostało to zbadane.
• Deficyt energii.Stosowanie SARM podczas restrykcyjnych diet łączy hamowanie hormonalne z niską dostępnością energetyczną, która sama w sobie szkodzi kości.
• Nieznany skład.Produkty z internetu mogą zawierać inne substancje o nieprzewidywalnym wpływie na kość.

Wnioski redakcji

Kości były wśród celów programu SARM firmy Ligand, a ligandrol badano u pacjentów po złamaniu biodra. Jednak w tym badaniu mierzono masę mięśniową, a nie kostną.

Danych o wpływie ligandrolu na gęstość kości, jej strukturę czy ryzyko złamań u ludzi brak. Jednocześnie silne hamowanie własnego testosteronu i, co za tym idzie, estradiolu może być dla szkieletu raczej minusem.

W profilaktyce złamań bazę dowodową mają ćwiczenia fizyczne, odżywianie i zarejestrowane leki, a nie SARM.

Radzimy również przeczytać nasze materiały o wpływie ostaryny na tkankę kostną, o historii opracowania ligandrolu oraz o wpływie ligandrolu na psychikę.

Bibliografia

1. Basaria S, Collins L, Dillon EL, et al. The safety, pharmacokinetics, and effects of LGD-4033, a novel nonsteroidal oral, selective androgen receptor modulator, in healthy young men. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2013;68(1):87–95.
2. Miner JN, Chang W, Chapman MS, et al. An orally active selective androgen receptor modulator is efficacious on bone, muscle, and sex function with reduced impact on prostate. Endocrinology. 2007;148(1):363–373.
3. Gao W, Dalton JT. Expanding the therapeutic use of androgens via selective androgen receptor modulators (SARMs). Drug Discov Today. 2007;12(5–6):241–248.
4. Narayanan R, Coss CC, Dalton JT. Development of selective androgen receptor modulators (SARMs). Mol Cell Endocrinol. 2018;465:134–142.
5. Bhasin S, Jasuja R. Selective androgen receptor modulators as function promoting therapies. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2009;12(3):232–240.
6. Solomon ZJ, Mirabal JR, Mazur DJ, et al. Selective androgen receptor modulators: current knowledge and clinical applications. Sex Med Rev. 2019;7(1):84–94.